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藥訊專刊 --過敏性鼻炎之藥物治療（中）
臨床效果
口服Antihistamines可以減少許多過敏性鼻炎的徵兆和症狀，特別是打噴嚏、鼻癢、流鼻水、鼻後滴液(postnasal drip)、癢/含淚的眼，對於緩解鼻塞和鼻充血的效用不好，見表一，其中有個例外為azelastine，但它似乎不能減輕眼睛癢和流淚的症狀。
所有的第一代抗組織胺藥皆屬於六類結構式中的一種，基於特殊不同的side chain取代而分類，在臨床效用上僅有些微的差異。雖然chlortrimeton及Hydroxyzine可能比其他第一代抗組織胺有較好的效果。
目前第二代抗組織藥物包括loratadine、cetirizine、fexofenadine及azelastine等，而terfenadine及astemizole在美國已停用，因為潛在的心臟毒性。第二代抗組織胺藥在過敏性鼻炎的治療效用和第一代抗組織胺藥並沒有顯著的差別。因此，抗組織胺的選擇應該考量副作用、價格及方便性。
不良反應
第二代抗組織胺藥親脂性差，廣泛的和血漿蛋白結合，因此對於血腦障壁的穿透性差，中樞神經系統的副作用相對地較少。另外，第二代抗組織胺藥對於H1-receptor有較大的專一性，因此和alpha-adrenergic、serotonin、及cholinergic receptors的結合性很小。
第一代抗組織胺藥顯示會損害小孩學習和學業上的表現，且會引起成人駕車的意外，這些作用會因酒精、鎮靜劑、安眠藥和抗憂鬱劑而加強。第二代非鎮靜類抗組織胺藥較不會看到這些副作用，但cetirizine、azelastine仍有常見的鎮靜作用。其他第一代抗組織胺藥常見的不良反應有抗膽鹼激素方面的口乾、頭暈、小孩子的激動，以及特別容易發生老年人的尿液滯留、便秘、視力模糊。
心血管的副作用曾發生於現已停用的terfenadine及astemizole，包括心室心律不整(特別是torsades de points、心室心博過速、心室顫動、心室撲動)、心跳停止、瀕臨死亡，這種現象主要是因為這些藥物血中濃度上昇引起的QT間距增加，而loratadine、Cetirizine、azelastine、fexofenadine這些第二代組織胺並無這方面的報導。
表二
第二代抗組織胺的藥物動力學 |
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Azelastine |
Cetirizine |
Fexofenadine |
Loratadine |
| Time to peak concentration (hr) |
4-6 |
1 |
2.6 |
1.3 |
| Onset of action (hr) |
0.5-3.5 |
＜1 |
1 |
1-3 |
| Time to peak effect (hr) |
4 |
4-8 |
2-3 |
8-12 |
| Half-life (hr) |
22-36 |
7-10 |
14.4 |
8.4? |
| Duration-single dose (hr) |
10-12? |
24 |
12-24 |
24-48 |
| Elimination pathway |
Hepatic |
Renal |
Renal/feces |
Hepatic |
| Active metabolites |
Yes |
No |
No |
Yes |
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Drowsiness/somnolence (drug/placebo) |
11.5%/5% |
13.7%/6.3% |
1.3%/0.9% |
8%/6% |
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＊ 0.5to 2 hours for intranasal azelastine；1 to 3.5 hours for oral azelastine (not avaliable)
?18.2 hours in elderly patients(based on loratadine package insert)
?Personal communicatin from Wallace Laboratories
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| Formulary/Source：Adapted from Simons FER，Simons KJ˙The pharmacology and use of
H1-receptor antagonist drugs˙N Engl Med 1994；330：1663∼70。
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Antihistamine-Decongestant Combinations
解鼻充血劑包括 pseudoephedrine 、 phenylpropanolamine 等在過敏性鼻炎上可做為輔助治療，因為單獨使用抗組織製劑通常不能改善鼻塞的症狀。解鼻充血劑為 alpha-adrenergic antagonists 藉著表面收縮來降低鼻黏膜的腫脹。
口服解鼻充血劑和抗組織胺合併使用時效用似乎會加強。舉例來說，在一個具代表性的臨床實驗，以435位SAR的病患為對象比較 1.Pseudoephedrine 120mg＆loratadine 5mg 2.Pseudoephedrine 120mg �i3.loratadine 5mg �j4.安慰劑，一天二次投與14天，結果發現第一組在第4天即緩解了50%的total sympton score，顯著的比其他組優越，和預期的一樣第1.2組在緩解鼻塞的效果比3.4組好，失眠的發生率第一組為19%、第二組17%、第三組4%、第四組3%；口乾的副作用第一組24%、第二組12%、第三組5%、第四組4%。除了失眠和口乾之外，口服解鼻充血劑也可能會引起血壓昇高，神經質、興奮、食慾降低、排尿減少等需要注意的不良反應。
局部解鼻充血劑，特別適用用於在使用類固醇鼻噴劑之前以疏通鼻道，然而使用超過3∼4天容易產生反彈性充鼻血，這類製劑常用的有phenylephrine及oxymetazoline等。
表三
第二代抗組織胺製劑之劑量 |
化 學 名 |
商 品 名 |
劑 型 |
劑 量 |
≧12歲 |
6-11歲 |
| Fexofenadine HCl |
Allegra |
60mg capsule |
1 capsule bid |
NA |
| Loratadine |
Clarityne Clarityne |
10mg tablet Syrup (5ml/tsp) |
1 tablet qd－ |
NA 2tsp qd |
| Cetirizine HCl |
Zyrtec |
10mg tablet 5mg tablet Syrup (5mg/tsp) |
1 tablet qd
－
－ |
NA
1-2 tablets qd 1-2 tsp qd (1/2-1tsp qd for children 2-5 yr＊) |
| Azelastine HCl |
Astelin |
137ug /spray |
2 sprays bid |
NA |
| Antihistamine/decongestant combinations |
| Fexofenadine HCl/pseudoephedrine |
Allegra-D |
60mg/120mg (tablets) |
1 tablet bid |
NA |
| Loratadine/pseudoephedrine |
Clarinase |
5mg/120mg (tablets) |
1 tablet bid |
NA |
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＊這種用法FDA尚未核准，但它被廣泛使用
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Form Kaliner Ma˙Managing allergic rhinitis：What works？J Respir Dis 1998；19：S37∼46-F
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Intranasal Corticosteroids
作用機轉
由於過敏性鼻炎可視為一種慢性發炎過敏性疾病，鼻內corticosteroids對於逆轉發炎過程應是相當適合的，它確實的作用機轉尚不清楚，然而主要的途徑是steroid分子和胞漿的接受體結合傳送至細胞核和DNA上的glucocorticoid response element site結合，抑制許多proinflammatory cytokines減少了發炎反應。
表四
鼻內類固醇製劑的劑量及用法 |
化 學 名 |
商 品 名 |
一次噴
霧劑量 |
每瓶可
噴次數 |
每日噴霧頻次 |
≧12歲 |
6-11歲 |
| Belomethasone dipropionate |
Beclomet Nasal Aqua |
100ug |
200 |
2QD or 1 Bid
Max:10 sprays/day
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1 QD－Bid
Max:5 Sprays/day
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| Beclomethasone dipropionate |
Aldecin Nasal |
50ug |
200 |
1 Bid－Qid |
1 QD－Qid |
| Budesonid |
Pulmicort Nasal Aqua |
50ug |
200 |
1∼2 Bid |
1∼2 Bid |
| Flunisolide (aqueous) |
Nasarel |
25ug |
200 |
2 Bid |
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Fluticasone
propionate (MDI) |
Flonase |
50ug |
120 |
2 QD |
1－2? |
Mometasone
turoate (MDI) |
Nasonex |
50ug |
200 |
2 QD |
Not approved |
Triamcinolone
acetonide (MDI) |
Nasacort |
55ug |
100 |
2 QD |
2 QD |
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Triamcinolone
acetonide (aqueous)
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Nasacort AQ |
55ug |
120 |
2 QD |
Not approved |
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＊ 每個鼻孔
4歲以上孩童
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Formulary/Source：Modified from kaliner MA˙Managing allergic rhinitis：What Works？
J˙Respir Dis 1998；19：S37∼46．F
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藥物動力學及藥效學
許多常用的鼻內corticosteroids的比較見表四，第二代的鼻內corticosteroids在系統生體可用率上有相當可觀的差異，fluticasone propionate及mometasone furoate有小於2%的生體可用率，其他的則介於11%∼50%，顯示潛在的系統副作用較大，見表五。
表五
鼻內類固醇藥動學比較 |
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Systemic bioavailability |
Systemic clearance |
Onset of action |
| Beclomethasone dipropionate |
17% |
230 1/hr |
3 d |
| Budesonide |
11% |
84 1/hr |
24 hr |
| Flunisolide |
20%－50% |
58 1/hr |
4－7 d |
| Fluticasone prpionate |
＜2% |
69 1/hr |
12 hr |
| Mometasone Furoate |
＜0.1% |
NA |
12 hr |
| Triamcinolone acetonide |
23% |
37 1/hr |
24 hr |
| NA=not available
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臨床效果
鼻內corticosteroids對於降低過敏性鼻炎四種主要的症狀很有效(鼻充血、流鼻水、打噴嚏、癢)它需要常規的使用，以達到最大的效果，一般建議劑量見表四。
不良反應
鼻內corticosteroids局部和全身性的不良反應皆有報導，局部的刺激包括疼痛、鼻出血、罕見的穿孔，這些作用通常可以藉著將噴氣口遠離鼻中膈直接噴入鼻或者改用水溶液製劑來改善，使用鼻內corticosteroids前先用食鹽水灌洗也可減少刺痛感。全身性的副作用，在Beclomethasone dipropionate上曾有抑制小孩生長的報告，但影響不大，發生於6∼9歲的孩童使用Beclomethasone dipropionate 330ug/day 12個月之後平均每年減少0.9mm的身高，鼻內使用corticosteroids並不會產生明顯的HPA軸抑制作用，青光眼及白內障曾有報導發生於老年人使用鼻內corticosteroids，但他們大多用了大於建議劑量的藥品或者併用了口服Steroids。
Intranasal Cromolyn
Cromolyn sodium可減輕過敏性鼻炎患者之流鼻水、打噴嚏、鼻癢症狀，為了得到最大的效用，它應該用於預防。因為它在接觸過敏原之後再使用似乎不能避免histamine的釋出，鼻內Cromolyn必須一天使用四次，每個鼻孔投與一個劑量以達到效果。但這樣會減少醫囑性，效果通常在4∼7天後出現，在較頑固的病人可能需要2個月才有效。，除了鼻部灼熱及刺痛外，此藥並無明顯的副作用。因為它安全性高，所以是老年人、小孩及懷孕婦女的優先選擇。
Intranasal Ipratropium
鼻部膽鹼激素的刺激可能導致彌漫性的鼻溢，這樣的現象可以藉著局部抗膽鹼激素噴劑來避免或改善。鼻內ipratropium bromide在有過敏性鼻炎的患者，顯示它在改善流鼻水的症狀上很有效。0.03% solution的建議劑量是每天每個鼻子二次至三次（成人及≧6歲以上孩童），它的效果很迅速。因此，可用於需要症狀迅速解除時。
投與鼻部吸入劑之後，全身的吸收＜20%。最常見的副作用為口乾，約有25%的病人會發生口腔有苦味或不好的味道、鼻子乾燥、咽炎也是常見的報告。
結論及治療建議
過敏性鼻炎的藥物治療是基於症狀的嚴重度和持久性，對於各種不同症狀藥物選擇見表一。持續數小時至數天輕度症狀的病人，局部使用第二代抗組織胺azelastine，以及口服第二代抗組織胺藥單獨或合併緩慢釋放的解鼻充血劑即足夠了。雖然，第一代抗組織胺製劑是有效的，但它們產生的嗜睡以及解鼻充血效果差因素使它們在過敏性鼻炎的治療上不適用於大多數的病人，即使第一代抗組織胺製劑較便宜，但它們影響成人工作及孩童學習所需的間接成本可能超過原來的優點。
對於持續超過一至兩週有中至重度症狀的患者，除了上述之藥物治療之外，可再加上鼻內corticosteroids以增加治療效果。以生理食鹽水沖洗鼻子或者使用3至4天的局部解鼻充血劑，可使得Steroid更易到達鼻黏膜。
關於鼻內corticosteroid的最佳選擇，目前並無定論。通常會考量效益－風險比，對於小孩為避免成長的抑制選擇較低生體可用率的fluticasone或mometasone似乎較安全。
最後，全身性Steroids如：prednisone可用於治療嚴重的過敏性鼻炎。常用劑量是1∼2mg/公斤，但不要超過40mg/天。
References
1． Formulary 1999：34：1016∼32。
2． HandBook of Applied Therapeutics Sixth Edition。
3． Applied Therapeutics：The clinical use of drugs sixth Edition。
4． MINS TAIWAN：TWINS Volume 11 Number 2000。
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